RIBOZYME AND OMICS

PIPELINE

RZ-003

Alzheimer’s Disease (AD)

Medical unmet needs
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    높은 환자 증가율
    치매환자 수 매년 1,000만 명씩 증가
    전 세계 치매인구 2030년 7천 470만 명, 2050년 1억 3천 150만 명으로 35년간 3배 이상 급증
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    효과적 치료제 부재
    효과 : 소극적이고 일시적인 인지기능 향상 수준
    적극적인 치료 작용을 가지는 DMST (Disease Modifying/Slowing Therapy) 치료제의 부재
    환자의 삶의 질 저하
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    사회적 비용 증가
    다른 질병에 비해 높은 관리 비용
    전 세계 치매 관리비 치매환자 수 증가에 비례하여 증가 예상
    2010년 6,040억 달러
    (약 713조 7,468억 원)
    3배증가
    2030년 2조 달러
    (약 2,282조 원)
치매환자 증가 추이
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알츠하이머 치료제 치료 및 부작용 현황
치료용 약물 치료 효과 / 부작용
콜린성 약물(AChE 억제제)

아세틸콜린 양 증가로 인한 인지 증상 호전

위장장애, 오심, 복통, 설사, 식욕부진 (20~30% 환자군), 서맥
메만틴(NMDA 수용체 길항제)

신경세포 손상 막음, 남은 신경세포 생리기능복원

어지럼증, 초조감, 망상의 악화, 환각
기존과 다른 신규 기전 표적 / 조기 단계 표적능을 가진 혁신 개념의 치료제 개발 필요
APOE (Apolipoprotein E) – AD 표적분자
34kDa, 주로 lipid, cholesterol 전달 역할
3종의 대립유전자 : E2, E3, E4 (2곳의 단일 염기변화)
E4 : highest AD risk factor (lowest lipidation)
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Amino acid APOE2 APOE3 APOE4
112aa Cys Cys Arg
158aa Cys Arg Arg
APOE 유전 형질에 따른 AD 발병률
Genotype Population (%) Adb (%) #Population #AD Riskc (%) If all US
ε2/2 1 0.1 0.5M 0.004M 0.08 0.4M
ε2/3 12 4 5.5M 0.18M 3.2 1.5M
ε3/3 60 35 27.6M 1.4M 5.1 2.3M
ε3/4 21 42 9.6M 1.7M 18 8.2M
ε4/4 2 16 0.9M 0.6M 67 30.7M
RISKY INHERITANCE
People who carry the gene variant APOE4 tend to develop Alzheimer’s at a younger age than those with two copies of APOE3.
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*Nature 2014

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*CNS Drugs 2016

APOE4의 알츠하이머 발병 연관
Amyloid beta 분해/제거 감소amyloid plaque 형성
Tau 인산화 증가신경섬유 다발 형성, 세포 내 미세골격 구조손상
APOE 단백질 세포내 안정성 감소, 분해 증가신경독성 단백질 단편 형성
BBB breakdown을 가속화 (Ab, Tau와 무관)

* Neuron 2008 / Mo Neurodegener 2015 / Nature 2017, 2020/ Nat Med 2018

APOE4
아밀로이드베타와 타우 단백질 현상에 모두 관여
APOE2
APOE4 연관 Amyloid beta 축적 응집 감소
Tau 단백질 인산화 응집 감소
신경독성 물질 형성 감소
APOE4 표적 RNA 치환 효소벡터 기반 AD 치료제
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기술의 장점
  • 다중 효력 탑재

    APOE4 RNA 감소와 동시에 치료용 유전자 RNA 발현

  • 다중 표적화

    Amyloid beta 및 Tau 응집, 신경독성 단백질 단편 형성 등 억제

  • Modular engineering

    하나의 구조체 내에 치료 효과 향상에 필요한 다수의 유전자 도입 가능

  • 조기 치료 가능

    APOE 유전 형질 검사로 조기 치료 시작 가능