알지노믹스, 유전성질환 ‘RNA 치환효소’ “변이무관 효능”

 

[ASGCT 2023] 상염색체 우성 망막색소변성증 후보물질 'RZ-004' 주요 전임상 결과는?..“올 해말 美 FDA IND 제출 예정”

 

알지노믹스(Rznomics)가 초기 임상개발 단계에 있는 RNA 치환효소(trans-splicing ribozyme) 기반 항암제에 이은 후속 프로그램을 공개했다. 알지노믹스는 미국 로스엔젤레스에서 개최된 미국 유전자세포치료학회(ASGCT 2023)에서 망막색소변성증(retinitis pigmentosa, RP) 치료제로 개발하는 RNA 치환효소(trans-splicing ribozyme) 기반 'RZ-004'가 변이와 무관하게(mutation-independent) RNA를 편집하는 효과를 확인한 전임상 연구결과를 구두 발표했다고 23일 밝혔다. 알지노믹스는 이번 ASGCT에서 RZ-004의 후보물질 최적화와 비임상 결과를 발표했으며, 발표는 알지노믹스 유전질환 과제책임자인 김지현 박사가 맡았다. 알지노믹스는 올해말 미국 식품의약국 (FDA)에 임상에 진입하기 위한 임상시험계획서(IND)를 제출할 예정이다. 알지노믹스 초록 정보에 따르면 RNA 치환효소인 그룹I 인트론(intron) 기반 트랜스-스플라이싱 리보자임이 타깃 RNA를 대체하는 (RNA replacement) 기전을 이용해 치료제를 개발하고 있다. RZ-004는 변이가 발생한 로돕신 RNA를 제거하면서, 이를 정상 로돕신 RNA로 치환해 편집하는 기전으로 작동한다. RZ-004는 AAV(adeno-associated virus) 벡터를 통해 눈으로 전달했다. 알지노믹스는 리보자임 라이브러리에서 RNA 매핑(mapping)을 통해 가장 접근하기 쉬운 로돕신 RNA 타깃 사이트를 발굴했다. RHO RNA 5‘ UTR의 우라실(U) 염기에서 가장 효율적인 RNA 편집이 일어나는 것을 확인했다. 또한 알지노믹스는 RNA 치환효소의 트랜스-스플라이싱 특이성과 효능을 높이기 위해 리보자임 구조와 시퀀스를 최적화했다. 알지노믹스는 인비트로(in vitro) 세포주에서 가장 높은 트랜스-스플라이싱 편집효율을 보이는 후보물질을 발굴했으며, 주목할 데이터로 다양한 RHO RNA 변이가 정상(WT) RHO RNA로 대체되는 것을 확인했다. 알지노믹스는 인비보(in vivo) 기능에 실제 영향을 미치는지 평가하기 위해 AAV 벡터를 통해 RZ-004를 전달했다. 알지노믹스는 망막색소상피 쥐모델(P23H hRHO KI)에 RZ-004를 망막하주사 (subretinal injection)로 양쪽눈에 전달했다. 그 결과 RZ-004를 투여한 경우 대조군과는 달리 용량의존적으로 ERG b-파(b-wave) 진폭 (amplitude)이 증가하는 것을 확인했다. 또한 분자 및 세포수준의 분석에서 망막조직내 P23H RNA 가 WT RHO로 효율적으로 바뀌었으며, 리보자임이 주로 타깃하는 광수용체 세포로 구성된 바깥 핵층(outer nuclear layer)이 두꺼워졌다. 알지노믹스는 돼지 모델(TgP23H hRHO pig)에서도 AAV 기반 RHO 타깃 리보자임을 망막하에 주입하자 전장 망막전위도(ffERG) 반응이 관찰되며, 바깥 핵층이 두꺼우진 것을 확인했다. 즉 알지노믹스는 쥐와 돼지 질환모델 모두에서 RZ-004 리보자임이 광수용체 퇴화를 억제하고 기 능을 유지시켜, 치료제로 개발가능성을 확인했다. 알지노믹스는 영장류에서 안전성을 확인했다고 덧붙였다. 이성욱 알지노믹스 대표는 “RZ-004가 타깃하는 로돕신 변이 상염색체 우성 망막색소변성증은 현존하는 치료제가 없어 의학적 미 충족 수요가 매우 크다”며 “시력 상실의 고통을 느끼고 있는 환자 들에게 하루 빨리 혁신적인 치료 기회를 제공할 수 있도록 최선을 다하겠다”고 말했다.